前言：

2022年(nian)3月，國際胚(pei)胎(tai)植(zhi)入前遺傳診斷學會（Preimplantation Genetic Diagnosis International Society，PGDIS）在線發表了(le)“關于嵌(qian)(qian)合(he)胚(pei)胎(tai)移(yi)植(zhi)的立場(chang)聲(sheng)明（2021）”，該文件是繼2016年(nian)和(he)2019年(nian)后，PGDIS第三次(ci)針對嵌(qian)(qian)合(he)胚(pei)胎(tai)移(yi)植(zhi)更(geng)新立場(chang)聲(sheng)明。本文即對該文件進行全文翻譯，以便各位讀者閱讀、理(li)解。

摘 要

染(ran)(ran)色(se)體(ti)(ti)檢(jian)測(ce)策略，如PGT-A等，是(shi)旨在(zai)通過避(bi)免基于(yu)形(xing)態學方(fang)法(fa)在(zai)無意(yi)中選擇(ze)非整(zheng)倍體(ti)(ti)胚(pei)胎進行(xing)移植(zhi)的(de)(de)(de)情況，來改善體(ti)(ti)外受精胚(pei)胎移植(zhi)結局。新的(de)(de)(de)檢(jian)測(ce)技術發現，一些(xie)胚(pei)胎可(ke)能具有的(de)(de)(de)中間型整(zheng)條染(ran)(ran)色(se)體(ti)(ti)（或稱為(wei)(wei)片段的(de)(de)(de)部分染(ran)(ran)色(se)體(ti)(ti)）拷貝數(shu)結果，提(ti)示滋養(yang)外胚(pei)層（TE）嵌(qian)合。對于(yu)某些(xie)患者來說(shuo)，滋養(yang)外胚(pei)層為(wei)(wei)中間拷貝數(shu)（或嵌(qian)合范圍）的(de)(de)(de)胚(pei)胎（下文均稱為(wei)(wei)“嵌(qian)合胚(pei)胎”）可(ke)能是(shi)用于(yu)移植(zhi)的(de)(de)(de)唯一選擇(ze)。

近期研究（Capalbo等人，2021）結果提示，與整倍體胚胎相比，低水平（定義為<50%）嵌合胚胎可以移植而不會增加不良結局風險，而另外一些已發表研究（Fragouli等(deng)(deng)人，2017；Lledo等(deng)(deng)人，2017；Munne等(deng)(deng)人，2017；Lin等(deng)(deng)人，2020；Viotti等(deng)(deng)人，2021）表明，嵌合胚胎移植可能與植入失敗率和流產率增加有關，高水平嵌合似乎更不利于患者產生良好結局（圖1）。一些對照類研究報告了這種移植結局的下降，其中最大的一項屬于回顧性分析的研究（Viotti等人，2021）證實嵌合胚胎移植結局較差。有關嵌合胚胎移植后結局的數據仍然有限，但已有超過2500例病例的隨訪匯編信息，且并未發現異常活產的增加（Treff等人(ren)，2021）。

本(ben)立場聲明(ming)，為實驗室、診(zhen)所、臨(lin)床醫(yi)生和遺(yi)傳咨詢師提(ti)供指導，以協助對有關嵌合胚胎(tai)實用(yong)性和移植的(de)討(tao)論(lun)。

引 言

作為一個國際學會，PGDIS有效促進了在胚胎分析的所有階段質量程序的實施，包括所有PGT操作程序中的技術能力，以及對所有檢測結果的恰當解釋。自2019年PGDIS立場聲明（www.PGDIS.org）發布以來，嵌合胚胎移植的影響仍存在不確定性，其潛在的結果是許多中心正在避免移植此類胚胎。本文件的目的是審查現有的最新信息，并向檢測實驗室、診所、臨床醫生和遺傳咨詢師提供關于嵌合胚胎移植的最新摘要，以取代2016年（//pgdis.org/docs/newsletter_052417.html）以及2019年（Cram等人，2019）PGDIS發(fa)布的(de)代表(biao)文件。

背 景

雖然約一半的早期妊娠丟失與染色體不平衡有關，但對流產物分析表明，10%是常染色體三體嵌合（Chen等(deng)人，2017）。還有研究發現（Wang等人，2013），一些異常活產是胎兒-胎盤嵌合的結果。據推測，在發育的某個階段（可能是在胚胎早期），這些流產物是嵌合妊娠。因此，在TE活檢中檢測到的嵌合體可能對任何妊娠期的胎兒和/或胎盤具有理論上的臨床意義，包括對胎盤功能和/或活產疾病綜合征的影響（Grati等人，2018）。

植入前非整倍體基因檢測（PGT-A）的主要目的是通過減少基于形態學胚胎選擇中固有的非整倍體胚胎移植的數量和影響，來改善IVF移植結果（Forman等人，2013）。活檢不是一種提高胚胎質量的工具，但是目前唯一被證實的鑒定胚胎遺傳學的方法。雖然生物學合乎邏輯，但在近期才證明與整倍體胚胎相比，移植非整倍體胚胎會顯著降低植入率、持續妊娠率和活產率（Tiegs等(deng)人，2021；Wang等(deng)人，2021）。

早期旨在鑒定和避免非整倍體胚胎移植的研究未能證明基于卵裂期活檢和FISH分析的PGT-A（以前稱為PGS）相較于僅形態學選擇有任何優勢。然而，結合幾個TE活檢細胞的全染色體分析（Fragouli et al.，2008）改變了染(ran)(ran)色體(ti)(ti)畸變的(de)非整倍體(ti)(ti)發現(xian)率(lv)，這種方法(fa)現(xian)在被認為是(shi)評估胚胎染(ran)(ran)色體(ti)(ti)狀(zhuang)態的(de)最佳(jia)方法(fa)。因早期發育階段(duan)的(de)活檢會更大程度上降低胚胎發育潛力(li)，在大多數中心已經停止。但在一次分析中對一個以(yi)上的(de)細胞進行分析，就能得到全(quan)部染(ran)(ran)色體(ti)(ti)（或部分/片(pian)段(duan)染(ran)(ran)色體(ti)(ti)）的(de)拷(kao)貝(bei)數結果(guo)使其成為可能。

新進展概述

嵌合胚胎發生率

雖然通常只有少數胚胎，但染色體嵌合現象已被普遍觀察到。諸如aCGH和NGS等檢測拷貝數變異的靈敏技術，可以不同程度地區分類型統一的非整倍體（影響活檢中的全部細胞）和嵌合非整倍體（僅影響活檢中的部分細胞）。在囊胚期，使用NGS方法檢測出的嵌合發生率在各中心差異很大，變化范圍為2%~40%，絕大多數中心報告的嵌合率在5-15%之間（Fragouli等(deng)人，2019；Munne等(deng)人，2016；Rodrigo等(deng)人，2020）。在一些中心，嵌合胚胎的持續高檢出率可能與主要患者的年齡（盡管多項研究表明年齡與嵌合發生率無關）、臨床治療手段和/或特定的胚胎學操作習慣有關（Ruttanajit等(deng)人，2016；Fragouli等(deng)人，2019），而特定檢(jian)(jian)測機構中(zhong)所有(you)(you)送檢(jian)(jian)中(zhong)心(xin)的嵌合(he)(he)高發生率可(ke)能表(biao)明檢(jian)(jian)測機構實(shi)驗室(shi)操(cao)作較差。在(zai)這(zhe)兩種情況(kuang)下，都(dou)需要(yao)對臨床(chuang)和/或(huo)檢(jian)(jian)測實(shi)驗室(shi)操(cao)作進行審查。所有(you)(you)將(jiang)用于(yu)PGT-A檢(jian)(jian)測的活檢(jian)(jian)物委托給外部檢(jian)(jian)測服(fu)務實(shi)驗室(shi)的中(zhong)心(xin)，應要(yao)求(qiu)該實(shi)驗室(shi)披露(lu)其(qi)整體胚(pei)胎嵌合(he)(he)率，以及其(qi)嵌合(he)(he)判(pan)定中(zhong)臨界(jie)值(zhi)范(fan)圍。這(zhe)將(jiang)不僅(jin)有(you)(you)助于(yu)中(zhong)心(xin)評(ping)估其(qi)自身的表(biao)現，還可(ke)評(ping)估所有(you)(you)參與的檢(jian)(jian)測實(shi)驗室(shi)的分析能力。

嵌合胚胎移植結果

自首次報告（Greco等(deng)人(ren)，2015）移植已知嵌合胚胎成功誕生健康嬰兒后，其他涉及更多數量染色體嵌合胚胎的移植結局也相繼被報道（Munne等(deng)(deng)人(ren)(ren)(ren)，2017；Vigor等(deng)(deng)人(ren)(ren)(ren)，2019a；Zhang等(deng)(deng)人(ren)(ren)(ren)，2019；Zore等(deng)(deng)人(ren)(ren)(ren)，2019；Capalbo等(deng)(deng)人(ren)(ren)(ren)，2021；Viotti等(deng)(deng)人(ren)(ren)(ren)，2021）。從研究結果來看，整條染色體嵌合或片段嵌合胚胎確實會能夠健康妊娠，但也同樣表明這類移植可能會降低著床率（Wang等人，2021）和/或流產率升高（Lin等(deng)人(ren)，2020；Viotti等(deng)人(ren)，2021），盡管最終出生率可能與整倍體胚胎移植相似（Capalbo等(deng)人，2021；Tiegs等(deng)人，2021；Wang等(deng)人，2021）。

在Treff等人（2021）總結的整體移植數據中，很明顯可以看出，高比例嵌合胚胎具有一定水平的發育能力，從其移植的適宜性方面來看，這一點不應被忽視——如先前在PGDIS 2019立場聲明（Cram等(deng)，2019）中所討論的。總的來說，低比例嵌合胚胎移植后成功率較高，而經TE活檢鑒定為高比例嵌合胚胎則不太可能成功妊娠。目前，幾乎所有的嵌合胚胎移植后已確定妊娠的產前診斷結果都顯示胎兒為正常整倍體，且迄今報道的所有活產嬰兒均沒有證據表明其有染色體相關的綜合征。此外，很少有關于嵌合胚胎移植產生受影響兒童的報道發表（Mounts等人，2019）。盡管到目前為止還沒有直接報告嵌合胚胎移植的不良結果，但最近一項在美國一個大型檢測中心（Scuffins等人，2021）開展的研究發現，在進行臨床外顯子組測序的每320名綜合征嬰兒中就有1名是典型的涉及一個印記染色體的UPD。還注意到，在普通人群中，每2000例活產嬰兒中就約有1例具有UPD染色體模式（Nakka等人，2019），考慮到三體/單體自救可能的不同分離模式，這表明660例妊娠中約有1例在發育早期存在染色體不平衡。這些UPD近2/3起源于減數分裂，其余1/3可能是單體自救或有絲分裂不分離后的自救。所有這些活產嬰兒可能在早期胚胎發育期間或在非常早期的胎兒發育期間（盡管可能性較小）表現出嵌合狀態。這些情況表明，嵌合現象是一種真正的生物學現象，至少有時可能導致臨床相關的結果。

最近，捐贈胚胎的整體分析揭示了關于嵌合囊胚的染色體結構的額外信息（Popovic等人，2018；Capalbo等人，2021；Viotti等人，2021）。原始整倍體和非整倍體結果往往會在隨后的胚胎活檢中得到證實，一般來說，原始活檢中的高水平嵌合體通常（盡管不總是）在隨后的TE和ICM活檢中被證實為完全非整倍體（另(ling)見Capalbo等人(ren)，2021）。然而，如果在隨后的TE和ICM活檢中為較低水平的嵌合體，其中大多數胚胎是統一的整倍體（Victor等(deng)(deng)人，2019b；Ou等(deng)(deng)人，2020；Capalbo等(deng)(deng)人，2021；Marin等(deng)(deng)人，2021）。

在臨床實踐中如何影響非整倍體檢測？

大多數（>85%）TE活檢結果要么是所有染色體的均一整倍體，要么是涉及一條或多條染色體的整條染色體非整倍體。但一小部分胚胎活檢可能顯示一條或多條染色體的中間拷貝數變化。與自然懷孕類似，嵌合胚胎導致的異常活產的風險相對較低（Viotti等人(ren)，2021），但植入失敗發生率（Wang等人，2021）和流產率可能高于整倍體移植（Lledo等人，2017；Lin等人，2020）。

對檢測實驗室的建議

間接證據表明，NGS和用于檢測染色體拷貝數的相關數據分析管道有時可能不能正確地指示嵌合體（Fragouli等人(ren)，2019；Marin等人(ren)，2021；Treff等人(ren)，2021）。

理(li)論上，嵌合發生率可能被以下因素夸大(da)：

（i）活檢技術的變化（Ruttanajit等(deng)人，2016；Xiong等(deng)人，2021）

（ii）樣本處理/運輸不良

（iii）次優DNA擴增和文庫構建

（iv）選擇(ze)用于對染(ran)色體比對窗口進(jin)行歸(gui)一化矯正處理的(de)算法

其他意見

1 出于技術原因考慮，只有可重現染色體拷貝數檢測結果的分析平臺才能被用來確認活檢樣本的嵌合情況。檢測實驗室可以針對大量整倍體和非整倍體樣本的擴增DNA產物進行相應基線對照實驗。這些實驗可以在每個實驗室內設定的固定時間間隔重復進行，以確保嵌合檢測結果的穩定性。來自不同團隊的已發表研究表明，整倍體比例的經典臨界值為<20%，非整倍體比例的臨界值為>80%。這些閾值本質上代表分析噪音范圍，并可能根據所使用的特定技術或算法發生變化（Fragouli等(deng)人(ren)，2017；Maxwell等(deng)人(ren)，2016；Munne等(deng)人(ren)，2017；Spinella等(deng)人(ren)，2018）。胚胎染色體變異<20%可報告為整倍體，胚胎變異>80%可報告為非整倍體。而染色體值超出這些范圍的則被認為是潛在的或假定的嵌合體。一些中心使用不太嚴格的整倍體/非整倍體閾值（例如30%/70%（Garcia Pascual等人(ren)，2020）），導致報告的中間拷貝數的胚胎數量減少，但因此在邏輯上他們也接受了更高的分析噪音水平，這對嵌合范圍內的類似重疊部分會有影響。事實上，報告嵌合胚胎移植結局較高的團隊可能反映出與在分析中所使用的讀取計數、不同檢測平臺和/或分析算法有關的更高的嵌合錯誤率（Garcia-Pascual等人(ren)(ren)，2020；Navratil等人(ren)(ren)，2020；Rodrigo等人(ren)(ren)，2020；Capalbo等人(ren)(ren)，2021；Zhou等人(ren)(ren)，2021）。無(wu)論用于(yu)確定整倍體/非整倍體調用的閾值如何，檢(jian)測實驗(yan)室都應將(jiang)這些嵌合(he)下限(xian)和(he)上限(xian)值報(bao)告給送(song)檢(jian)的臨床醫生，以便(bian)于(yu)他們(men)與患者進行所(suo)有移(yi)植方案的討論。

圖(tu)1 嵌合水平與(yu)嵌合胚(pei)胎移植結果的關系。右邊箭頭(tou)顯示整(zheng)倍(bei)體（綠(lv)色(se)）或非整(zheng)倍(bei)體（紅色(se)）胚(pei)胎中的嵌合水平增加(jia)

2 鑒于嵌合體發生和后期發育的生物學特性，任何被分析為嵌合的活檢物均有可能無法準確反映其余部分的實際情況（見Lin等(deng)人(ren)，2020）。所設定(ding)的(de)任(ren)何閾值(zhi)都應被視為一個參考值(zhi)，僅用于報告目的(de)以及便于進一步或(huo)后續討論(lun)。

3 除了對(dui)整(zheng)(zheng)倍(bei)體(ti)(ti)(ti)/非(fei)整(zheng)(zheng)倍(bei)體(ti)(ti)(ti)范圍的(de)(de)(de)任(ren)何分(fen)析(xi)誤差外，還存在一(yi)個(ge)固(gu)有的(de)(de)(de)困難(nan)，即為(wei)(wei)單(dan)個(ge)染色(se)體(ti)(ti)(ti)上可能(neng)分(fen)布(bu)的(de)(de)(de)相對(dui)廣(guang)泛的(de)(de)(de)數據指(zhi)定(ding)一(yi)個(ge)平(ping)均(jun)特定(ding)值。因此，對(dui)噪音帶為(wei)(wei)20%（或(huo)30%）的(de)(de)(de)整(zheng)(zheng)倍(bei)體(ti)(ti)(ti)（或(huo)非(fei)整(zheng)(zheng)倍(bei)體(ti)(ti)(ti)）的(de)(de)(de)潛在意識將導致所(suo)有嵌(qian)合(he)平(ping)均(jun)值在技術上類似地歸屬于(yu)(yu)該噪音帶，這意味(wei)著(zhu)任(ren)何估(gu)計值都可能(neng)高于(yu)(yu)或(huo)低(di)于(yu)(yu)平(ping)均(jun)值。所(suo)以，可以認(ren)為(wei)(wei)，使用單(dan)一(yi)內部嵌(qian)合(he)范圍閾值的(de)(de)(de)報告(gao)是(shi)(shi)不(bu)符合(he)邏(luo)輯(ji)的(de)(de)(de)，因為(wei)(wei)如果(guo)存在整(zheng)(zheng)倍(bei)體(ti)(ti)(ti)和(he)非(fei)整(zheng)(zheng)倍(bei)體(ti)(ti)(ti)噪音帶，則類似的(de)(de)(de)不(bu)確定(ding)性必須適用于(yu)(yu)任(ren)何臨界值。具體(ti)(ti)(ti)而言，在內部將低(di)嵌(qian)合(he)與高嵌(qian)合(he)區分(fen)開來的(de)(de)(de)單(dan)一(yi)固(gu)定(ding)值是(shi)(shi)不(bu)符合(he)邏(luo)輯(ji)的(de)(de)(de)，因此應(ying)謹慎使用，并(bing)僅作為(wei)(wei)咨詢目的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)參考(kao)值（圖1）。

4 雖然可能涉及商業需求，但鑒于可能會降低患者周期的潛力，故檢測實驗室不應將嵌合胚胎歸類為完全非整倍體。這包括具有多條染色體嵌合的胚胎。可能意味著“無結果”分配是最合適的（Marin等人，2021）。

5 檢測實驗室(shi)應避免將(jiang)嵌合胚(pei)胎歸類為不適合移(yi)植(zhi)，因(yin)為這(zhe)可(ke)能(neng)會限制隨(sui)后的臨床治療選擇。

6 實驗(yan)室報(bao)告格式應進行更(geng)新(xin)，需包括嵌(qian)合報(bao)告結(jie)果、嵌(qian)合比、用(yong)于確定整倍體/嵌(qian)合體/非(fei)整倍體狀態的(de)閾值，以及(ji)鑒定的(de)所有(you)染(ran)色體異常。

7 為了(le)讓遺傳咨詢師或臨床醫(yi)生向患者(zhe)解釋PGT-A結(jie)果(guo)，還應提(ti)供每一個患者(zhe)胚胎嵌合的染色體結(jie)果(guo)圖譜。

對IVF中心的建議

為了盡量減少該過程對剩余胚胎的影響，同時保證平穩擴增，建議僅對5-10個TE細胞進行活檢，應始終注意確保對胚胎的影響最小。在活(huo)檢過程中(zhong)，以及清洗或裝管過程中(zhong)，應(ying)盡量減少(shao)對細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)損傷(shang)，以減少(shao)擴增偏倚(yi)，并提(ti)高產(chan)生能夠反映原始(shi)胚胎細(xi)胞(bao)遺傳(chuan)物質真實情況DNA產(chan)物的(de)(de)(de)可能性。如果在某一特定(ding)中(zhong)心的(de)(de)(de)胚胎隊列中(zhong)發(fa)現嵌合(he)體的(de)(de)(de)發(fa)生率持續很高，則(ze)應(ying)考慮調查胚胎學和整體PGT-A操作，以幫(bang)助鑒定(ding)任何可能的(de)(de)(de)潛在問(wen)題。

對遺傳咨詢師/臨床支持小組的建議

科學文獻和社交媒體論壇中信(xin)息的(de)(de)多樣(yang)性和質(zhi)量差異(yi)混淆了(le)(le)人們(men)對嵌合胚(pei)胎(tai)在體外受(shou)精治療(liao)中的(de)(de)作(zuo)用的(de)(de)理解。科學文獻、大眾媒體和社交媒體上辯(bian)證信(xin)息的(de)(de)缺乏，導(dao)致了(le)(le)醫療(liao)機構間(jian)以及患者支持和倡導(dao)團體中的(de)(de)不確定性。植入前非整(zheng)倍體基因檢測(ce)（PGT-A）是一個旨(zhi)在通過鑒定那(nei)些(xie)具有最可能導(dao)致成功(gong)移植結果(guo)的(de)(de)染色體結構的(de)(de)胚(pei)胎(tai)來改善移植結局的(de)(de)過程。

非整(zheng)倍(bei)(bei)(bei)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)胚(pei)(pei)胎(tai)(tai)妊(ren)娠失敗是(shi)(shi)(shi)無可(ke)(ke)爭(zheng)議(yi)的(de)(de)，同樣，對于(yu)(yu)成功(gong)妊(ren)娠所(suo)需(xu)的(de)(de)平衡染(ran)(ran)色體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)組的(de)(de)必要(yao)性也是(shi)(shi)(shi)無可(ke)(ke)爭(zheng)議(yi)的(de)(de)。此時，檢查染(ran)(ran)色體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)組構成的(de)(de)最(zui)佳方法(fa)是(shi)(shi)(shi)從囊(nang)胚(pei)(pei)期胚(pei)(pei)胎(tai)(tai)中(zhong)取(qu)出一(yi)個小(xiao)(xiao)樣本，與涉及多個細胞(bao)的(de)(de)所(suo)有(you)分析(xi)一(yi)樣，在(zai)這(zhe)些(xie)細胞(bao)內識別(bie)染(ran)(ran)色體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)差異的(de)(de)可(ke)(ke)能(neng)性是(shi)(shi)(shi)存在(zai)的(de)(de)。如果細胞(bao)中(zhong)有(you)兩(liang)個不(bu)(bu)同的(de)(de)染(ran)(ran)色體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)組成，則顯示染(ran)(ran)色體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)中(zhong)間拷(kao)(kao)貝數，即(ji)既不(bu)(bu)是(shi)(shi)(shi)二(er)倍(bei)(bei)(bei)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)（稱為(wei)整(zheng)倍(bei)(bei)(bei)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)），也不(bu)(bu)是(shi)(shi)(shi)單倍(bei)(bei)(bei)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)或三體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)（稱為(wei)非整(zheng)倍(bei)(bei)(bei)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)）。這(zhe)種存在(zai)中(zhong)間拷(kao)(kao)貝數的(de)(de)狀(zhuang)態(tai)通常被稱為(wei)嵌(qian)合（混合）狀(zhuang)態(tai)。由于(yu)(yu)只從胚(pei)(pei)胎(tai)(tai)中(zhong)取(qu)出一(yi)小(xiao)(xiao)部(bu)分，因此嵌(qian)合狀(zhuang)態(tai)可(ke)(ke)能(neng)僅限于(yu)(yu)活(huo)檢區(qu)域，或可(ke)(ke)能(neng)存在(zai)于(yu)(yu)胚(pei)(pei)胎(tai)(tai)的(de)(de)其他部(bu)位(wei)。

任何個體的胚胎群都可能沒有被確定為整倍體的胚胎，或者可能有一個或多個被歸類為嵌合的胚胎。本立場聲明旨在幫助在面臨嵌合胚胎移植選擇時的決策過程。而總結嵌合胚胎移植后結果的最新報告（Treff等人，2021；Viotti等人，2021）表明，所有(you)后(hou)續(xu)出生嬰兒染(ran)色體異常的發生風險很(hen)低。

每個患者都面臨不同的機會和局限。因此，決策過程需要與合適的專業人士充分討論。應該記住的是，嵌合胚胎一直存在，并且可能會在諸如沒有事先進行鑒定的情況下而在體外受精過程中被移植。還應該認識到，即使是一些被選擇用于移植的整倍體胚胎，如果在滋養外胚層的另一個區域進行活檢，也可能被證明是嵌合體（Friedenthal等人，2020）。

鑒于嵌合體的性質及其在早期胚胎發育過程中形成的方式，很顯然，一個初步鑒定為嵌合體的單一活檢標本，并不能證明其周圍的滋養外胚層或胚胎的其余部分也是嵌合體。嵌合水平增加可能不太有利于良好的結果（圖1），但由于技術原因（分析平臺、放大變異、分析算法）和生物學原因（局部嵌合與均勻嵌合），不應遵守任何為移植決策設定的精確閾值（Lin等人，2020；Marin等人，2021；Treff等人，2021）。

對臨床醫生的建議

雖然實驗室會提供每個胚胎的報告，但患者可能會要求對移植幾率進行解釋，所以臨床醫生應該對胚胎染色體結果圖譜有一定的了解。染色體圖譜通常(chang)可以用胚胎相對染色體拷貝數的簡單圖形(xing)表示。

1 應不(bu)(bu)斷告知(zhi)患(huan)者，由于技術和(he)生物學因素，在(zai)胚胎(tai)植入前，任何基于從(cong)一個或少量(liang)細(xi)胞活檢樣本的(de)遺(yi)傳檢測都不(bu)(bu)可能(neng)100%準(zhun)確，包(bao)括(kuo)染(ran)色體嵌合檢測。

2 應對患(huan)者信息和用于非整(zheng)倍(bei)體檢(jian)測的知(zhi)情同意書進行修(xiu)改，以包(bao)括嵌合結果的可(ke)能性。

3 一般(ban)來說，具有正常整倍體結果(guo)的囊胚(pei)應(ying)優(you)先于嵌(qian)合囊胚(pei)進行(xing)移植，除非有其他適(shi)應(ying)癥，如患者的偏好。

4 進(jin)一步的(de)(de)(de)刺激周(zhou)期(qi)可(ke)能(neng)會(hui)(hui)帶來經濟、醫療和心理負(fu)擔，尤其是考(kao)慮(lv)到任何可(ke)能(neng)存在(zai)植(zhi)入(ru)潛力的(de)(de)(de)胚(pei)胎仍有不確(que)定(ding)性。然而，與整倍體胚(pei)胎相比(bi)，移(yi)植(zhi)嵌(qian)合胚(pei)胎可(ke)能(neng)會(hui)(hui)增(zeng)(zeng)加負(fu)面結果的(de)(de)(de)風險(xian)。因此，只有在(zai)對這些(xie)潛在(zai)風險(xian)進(jin)行(xing)充分考(kao)慮(lv)和咨詢后，才應提出移(yi)植(zhi)嵌(qian)合胚(pei)胎的(de)(de)(de)建議。臨床醫生還應該考(kao)慮(lv)并與患者討論(lun)進(jin)一步的(de)(de)(de)PGT-A周(zhou)期(qi)的(de)(de)(de)替代(dai)選擇，以增(zeng)(zeng)加鑒(jian)定(ding)整倍體囊(nang)胚(pei)的(de)(de)(de)機會(hui)(hui)。由于(yu)這是一個基于(yu)臨床發(fa)現和患者個體情況(kuang)的(de)(de)(de)討論(lun)，因此，最好(hao)由熟(shu)悉這兩個方面的(de)(de)(de)專業人(ren)士進(jin)行(xing)管(guan)理。

對產前選擇的建議

PGDIS建議對IVF/PGT后(hou)的(de)所有妊(ren)娠進(jin)行產前(qian)診斷。這與ACOG/ACMG當前(qian)的(de)建議一致，即無論(lun)懷孕(yun)方(fang)法或之前(qian)的(de)遺傳學檢(jian)測(ce)結果(guo)如何，都應討論(lun)并提供每(mei)次懷孕(yun)的(de)產前(qian)診斷。

非侵入性檢查

由于其方便、在妊娠早期進行、敏感性和特異性高，非侵入性產前檢測/篩查已成為世界許多國家的標準做法。這些篩查技術存在差異，一些檢測只能檢查少量特定染色體，而另一些檢查則提供了全基因組篩查的可能性。對于專門檢查嵌合胚胎移植的所有妊娠早期的檢查，都應優先考慮24-染色體NIPT技術，該技術可以將所有嵌合染色體考慮到其中（Benn等人，2019）——許多國家提供的簡單5-染色體NIPT檢測（21、18、13、X和Y）可能不適用于其中一些特定檢查。此前，使用基于全基因組測序的NIPT進行的研究表明，這種方法可以檢測出低水平胎盤嵌合現象（Canick等人，2013；Wang等人，2013；Hartwig等人，2017），這可能是單獨位于胎盤內的細胞有絲分裂錯誤的結果（局限性胎盤嵌合現象），也可能起源于真正的嵌合早期胚胎。然而，需要注意的是，由PGT-A檢測到的一些片段變異可能低于NIPT檢測下限。因此，如果要考慮這種方法的使用，則必須使推薦者知道該區域是否在檢測范圍之內。推薦人還應了解，非侵入性檢測只能評估胎盤染色體狀態，這并不總是能夠反映剩余結構或胎兒狀態。

侵入性檢查

從妊娠第14周開始的羊膜穿刺術分析被認為是最能代表胎兒染色體組成的。可以考慮妊娠早期絨毛膜絨毛取樣（CVS），但與NIPT一樣，它可能只揭示胎盤染色體組成，這可能與實際胎兒染色體組不同。在所有情況下，都應提供關于所有選項的非指向性咨詢。

嵌合胚胎考慮移植的優先級建議

基于從(cong)最近的胚胎分析和移植研(yan)究(jiu)中獲得的新進(jin)展，以下是幫助臨床醫(yi)生（或遺傳顧問）考慮(lv)移植的建議：

1 與低水平嵌合相比，高水平嵌合胚胎可能與較差的移植結果相關。目前，在更高水平嵌合胚胎移植方面只有很少的經驗（Lin等人，2020）。嵌合體的相對(dui)百分(fen)比似乎比所涉及的特定染(ran)色(se)體能夠(gou)更好(hao)地預(yu)測結果，因此應(ying)納入報(bao)告和患(huan)者討論(lun)。

2 移植嵌合胚胎的決定可以根據嵌合程度或嵌合類型（整條染色體與片段變化）進行優先排序。如果在兩個嵌合水平相似的胚胎之間進行選擇，考慮到較高形態等級胚胎趨向于有更好的移植結果（Capalbo等，2014），移植胚胎的偏好可以基于胚胎形態或替代性的特征進行考慮（與部分（Tiegs等人，2021）或片段染色體嵌合胚胎移植（Zore等人，2019）結果相比，整條染色體嵌合胚胎移植（Tiegs等人(ren)(ren)，2021；Capalbo等人(ren)(ren)，2021）的植入結果與整(zheng)倍體(ti)胚胎(tai)更為相似）。

結 論

PGT基因組技術的最新進展使更為完整的染色體異常整譜得以確定，包括全染色體和片段嵌合體——目前對結果的了解尚不完整且仍在不斷發展的領域。一直以來體外受精，該過程中嵌合胚胎的移植是不可避免的，并沒有證據表明其與自然妊娠相比，活產染色體疾病的風險增加。對于夫婦來說，移植嵌合胚胎似乎是一個相對安全的選擇，除了一些懷孕的基礎風險外，對出生嬰兒產生負面影響的風險很低或極低。NIPT已被證明能夠檢測到許多罕見的（非活體出生的）三體（Scott等人，2018），這為無創(chuang)跟蹤原始滋養層嵌合結果提(ti)供(gong)了機(ji)會。傳統的侵入性檢測也可以在妊娠后期進行(xing)。

在研究層面上，對捐贈的嵌合胚胎的染色體重分析再次闡明了初始活檢評估的重要性，并為初步認定的嵌合胚胎遺傳構成提供了有價值信息（Capalbo等人(ren)，2021）。同(tong)樣，對出生后胎(tai)(tai)盤的(de)詳(xiang)細(xi)染色體(ti)檢測將(jiang)為原始移植的(de)嵌合(he)胚胎(tai)(tai)中觀察(cha)到的(de)所(suo)有(you)嵌合(he)現象的(de)性質和程度提供有(you)價(jia)值的(de)信息。隨(sui)著信息的(de)進一步發展(zhan)，本立場聲明將(jiang)相應更新。